La trimebutina es un agonista encefalinérgico sintético de acción periférica, con igual afinidad por receptores opiáceos miu (µ), delta (δ) y kappa (κ) que además modula la liberación de péptidos intestinales como: motilina, péptido intestinal vasoactivo, gastrina y otros.1

También regula múltiples canales iónicos, entre ellos a los canales de Na+ y a los de K+ dependientes de Ca+. Su acción sobre los canales de Na+ tiene un efecto inhibitorio sobre la liberación de glutamato, factor clave en la nocicepción y que podría explicar el efecto sobre la sensibilidad visceral que tiene la trimebutina.2

Estos efectos farmacológicos favorecen una mejoría del vaciado gástrico con menor retención de alimentos, inducen la aparición prematura de la fase III del complejo motor migratorio en el intestino delgado, mejoran el vaciado de la vesícula biliar y la relajación del esfínter de Oddi y modulan la actividad contráctil del colon, tanto en estado preprandial como posprandial, mejorando los movimientos de migración en duración, propagación y frecuencia.3

La trimebutina tiene propiedades antiespasmódicas que no son mediadas por receptores colinérgicos, por lo cual no tiene actividad anticolinérgica sobre el tubo digestivo, tampoco los efectos secundarios y las contraindicaciones propias de estos compuestos.

Recientemente un estudio in vitro describió una posible actividad antimicrobiana de la trimebutina contra algunas cepas bacterianas como Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Enterococcus faecalis. Estos hallazgos tendrían relevancia en los trastornos gastrointestinales funcionales mediados por procesos infecciosos, especialmente en SII posinfeccioso, donde la microbiota juega un papel fundamental.3

Trimebutina en Síndrome de Intestino Irritable (SII)

El SII es uno de los trastornos digestivos funcionales más frecuentes, se asocia a una marcada reducción en la calidad de vida, mayor incidencia de comorbilidad psicológica (incluida la ideación suicida) y discapacidad laboral, además del impacto económico en términos de gastos médicos para el paciente.4

A pesar del enorme impacto social y económico que reporta el SII, establecer la prevalencia global ha sido un reto debido a la gran variabilidad reportada en diferentes países, además, las recientes modificaciones introducidas por ROMA IV han sido excluyentes a la hora de seleccionar pacientes potencialmente afectados por esta patología.5

Su tratamiento supone diferentes estrategias de abordaje, en este sentido es importante recordar que las bases fisiopatológicas del SII no están bien definidas pero las alteraciones de la motilidad, la sensibilidad visceral exagerada, fenómenos inflamatorios, factores psicológicos, alteración de la microbiota, posible disfunción autonómica y falta de integración del sistema nervioso central o alteración del eje intestino cerebro podrían estar implicados.  

Se han comunicado numerosas alteraciones de la motilidad, incluyendo: aceleración del tránsito en el intestino delgado y del colon en el SII con diarrea (SII-D), y enlentecimiento en el SII con estreñimiento (SII-E). A su vez, los pacientes muestran contracciones intestinales intensas y anormalmente prolongadas, tanto en el íleon como en el colon, en respuesta a diversos estímulos exógenos, a la ingesta de alimentos, al estrés psicológico y la distensión del colon.6

La dismotilidad intestinal aunada a factores como disfunción anorrectal, retardo en la propulsión del bolo fecal, trastornos en la musculatura de la pared abdominal o el diafragma favorecen fenómenos de retención de gas que contribuyen o exacerban el dolor debido a hipersensibilidad visceral que es el otro síntoma cardinal del SII.

Trimebutina, como regulador de la motilidad intestinal sigue ganándose un espacio importante en el manejo de SII.  Se ha usado comúnmente para aliviar el dolor abdominal y los hábitos intestinales alterados.7

En ensayos clínicos controlados con placebo la trimebutina ha sido superior en el alivio del dolor abdominal, flatulencia y plenitud. Sus beneficios han sido evaluados a corto y largo plazo, comparándola con fármacos anticolinérgicos que, aunque son efectivos, posee una variedad de efectos secundarios que restringe su utilidad en la práctica clínica.3,8

Dado sus efectos antiespasmódicos la trimebutina ha sido incluida en una revisión sobre la efectividad de esta clase de fármacos publicada por Cochrane en el año 2011, la cual concluyó que la trimebutina es eficaz en el dolor abdominal, en dicha revisión también fueron evaluados cimetropio/diciclomina, pinaverio, entre otros.9

Una revisión publicada la Organización Mundial de Gastroenterología (World Gastroenterology Organisation, WGO) en el 2016, sobre el tratamiento del SII propone que el abordaje terapéutico tome en consideración, no solo las características clínicas del paciente, sino también variables como la disponibilidad de fármacos presentes en las diferentes regiones, cabe mencionar que la trimebutina no esta disponible en Estados Unidos ni en Canadá.10

Por su parte las guías de la Asociación Americana de Gastroenterología (American Gastroenterological Association, AGA) revelan una significativa mejoría de los síntomas del SII mediante el uso de antiespasmódicos, no obstante, acotan que la utilización de estos medicamentos es limitada, ya que la mayoría no se comercializan en la región.

Trimebutina en Dispepsia Funcional (DF)

La dispepsia funcional es una condición común, según los criterios de Roma III y IV, la DF se define como la presencia de al menos uno de los siguientes síntomas; plenitud posprandial, saciedad precoz, dolor o ardor epigástrico, sin evidencia de enfermedad estructural que explique los síntomas, aunado a criterios de  tiempo y subcategorizada en el síndrome de distrés posprandial, asociado con una sensación de plenitud molesta o saciedad temprana inducida por las comidas, y el síndrome de dolor epigástrico.11

Esta afección involucra mecanismos fisiopatológicos complejos y comparte síntomas superpuestos con la enfermedad por reflujo gastroesofágico u otros trastornos gastrointestinales funcionales.12

El pilar del tratamiento de la DF ha sido apuntar a la secreción de ácido gástrico y la motilidad intestinal alterada. El papel de los inhibidores de bomba de protones (IBP) en el tratamiento de la DF con síndrome de dolor epigástrico está bien establecido, sin embargo, en el distrés posprandial la utilidad es limitada, en estos casos los procinéticos han sido estudiados con resultados inconsistentes en cuanto a la eficacia de cada fármaco.

La trimebutina fue incluida como procinético, en un análisis de esta categoría de fármacos en el tratamiento de la DF, demostrando resultados favorables de eficacia.13

Un estudio publicado recientemente evaluó la efectividad de la trimebutina como monoterapia comparada con placebo en la mejoría de los síntomas asociados a DF. Se trató de un estudio prospectivo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 211 pacientes con DF asignados de manera aleatoria a recibir trimebutina o placebo durante 4 semanas.

Se utilizó la escala de severidad de dispepsia (Glasgow Dyspepsia Severity Score- GDSS) para evaluar el alivio de los síntomas dispépticos. Además, como criterio de valoración secundario, se evaluó en un subgrupo de participantes el vaciamiento gástrico (GE) estimado, usando una prueba de gammagrafía de comida semisólida marcada con un radio isotopo.

Se realizó un seguimiento hasta las 4 semanas durante el cual se encontró una reducción estadísticamente significativa de los síntomas según la escala GDSS, adicionalmente el subgrupo de análisis mostró que la trimebutina aceleró significativamente el vaciado gástrico comparado con placebo (75.5% vs 66,6%, p=0,036).14

Este estudio demostró que la monoterapia con trimebutina es una opción eficaz y segura para el tratamiento de la DF. Aunque la mayoría de los estudios con trimebutina se centran en el tratamiento del síndrome del intestino irritable, en pacientes con DF la trimebutina podría sustituir a procinéticos que tienen efectos adversos potencialmente graves.

Colypan® en las alteraciones transitorias de la motilidad intestinal

Adicional a las patologías funcionales mencionadas, en las que la trimebutina ha demostrado ser efectiva tanto en estudios clínicos bien diseñados como en la vida real, hay otras alteraciones de la funcionalidad del tubo digestivo que pueden ocurrir transitoriamente, en las que la trimebutina también ha destacado por sus resultados clínicos.

El íleo postoperatorio es un ejemplo frecuente de alteraciones transitorias en las que la actividad propulsiva del tubo digestivo puede estar temporalmente comprometida, generando malestar y disconfort en la mayoría de los pacientes que no se complican.

Colypan® ha sido evaluado en pacientes en postoperatorio inmediato de cirugías abdominales, y ha demostrado que mejora los movimientos intestinales de manera rápida, segura y efectiva, manifestado en el inicio de ruidos hidroaéreos, expulsión de flatos y favorece la regularidad en las evacuaciones, en comparación a placebo.15

Debido a sus propiedades moduladoras sobre la motilidad y sobre la nocicepción, con efectos secundarios insignificantes, la trimebutina siguen siendo un compuesto único, útil, eficaz y seguro como herramienta en el manejo de los trastornos funcionales digestivos, sean estos duraderos o transitorios.

REFERENCIA

1.- Pascaud X.; Petoux F.; Roman F. et al. Mode of action of trimebutine: involvement if opioid receptors. Press Med. 1989; 18(6): 298-302

2.- Delvaux M.; Wingate D. Trimebutine. Mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results. J. Int. Med. Res. 1977; 25(5): 225-46

3.- Salvioli B. Trimebutine: a statu-of-the-art review. Min Gastroenterol Dietol. 2019;65(3):229-238.

4.- Alexander C Ford, Ami D Sperber et al. Functional Gastrointestinal Disorders 2.Irritable bowel síndrome. The Lancet. 2020; https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31548-8

5.- Oka P, Parr H, Barberio B et al. Global prevalence of irritable bowel syndrome according to Rome III or IV criteria: a systematic review and metaanalysis. The Lancet Gast and Hep.2020; https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30217

6.- Mearin F, Ciriza C et al. Guía de Práctica Clínica. Síndrome del intestino irritable con estreñimiento y estreñimiento funcional en adultos. Tratamiento (Parte 2). Medicina General y de Familia. 2017; 6(2)

7.- Fukudo S, Okumura T et al. Evidence-based clinical practice guidelines for irritable bowel syndrome 2020. J Gastroenterol. 2021; 56:193–217

8.- Karabulut GS, Beser OF, Erginoz E, et al. The incidence of irritable bowel syndrome in children using the Rome III criterio and the effect of trimebutine treatment. J Neurogastroenterol Motil. 2013; 19:90–3.

9.-. Ruepert L, Quartero AO, de Wit NJ, et al. Bulking agents, antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome cochrane database. Syst Rev. 2011; 8:003460.

10.- Quigley EM, Fried M, Gwee KA, Khalif I et al. Review Team: World Gastroenterology Organisation Global Guidelines Irritable Bowel Syndrome: A Global Perspective Update September 2015. J Clin Gastroenterol. 2016;50(9):704-13.

11.- Alexander C Ford, Sanjiv Mahadeva et al. Functional Gastrointestinal Disorders 3. Functional Dyspepsia. The Lancet. 2020; https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30469-4

12.- Hani A. Antiespasmódicos. Guía Latinoamericana de Dispepsia Funcional. Acta Gastroenterol Latinoam. 2014;44(sup2):S57-S60.

13.- Young Joo Yang et al. Prokinetics for the treatment of functional dyspepsia: Bayesian network meta-analysis. BMC Gastroenterology. 2017; 17:83.

14.- Kountouras J, Gavalas E. Trimebutine Maleate Monotherapy for Functional Dyspepsia: A Multicenter, Randomized, Double-Blind Placebo Controlled Prospective Trial. Medicina 2020, 56, 339

15.- Gonzalez O, Martinez M, Tellez N et al. Efectividad de la trimebutina como inductor de la motilidad intestinal durante el postoperatorio de cirugía abdominal de emergencia. Rev Vzlana de Cirugía. 2009; 62(1):1-16

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